1996年に『爆走兄弟レッツ&ゴー!!』で声優デビューするが、長い間オーディションに受かることなく下積み生活が続く。下積みの生活を支えていたアルバイトは、居酒屋やファミレス、コンビニ、書店など定番なものから、害虫駆除や遺跡発掘など異色なものまで経験。この下積みが現在櫻井の芸の肥やしになっているのではないだろうか。
その後、25歳の時に一度は引退を考えるも、様々なメディア展開した『デジモンアドベンチャー』、『快感フレーズ 』のレギュラーを続けて射止め、同年には話題のゲーム『ゲートキーパーズ』で初主演を果たす。そして2001年に平成版『サイボーグ009 THE CYBORG SOLDIER』で主人公の009役に抜擢され、本格的にブレイク。子供に大人気な『金色のガッシュベル!!』の主人公・高嶺清麿などの実直な好青年はもちろんのこと、『あの日見た花の名前を僕達はまだ知らない。』の松雪集のような、クールな二枚目、『NARUTO -ナルト- 疾風伝』のサソリなどのミステリアスな悪役など演じる役を広げていく。『MUSASHI -GUN道-』では、驚くことに男性声優ながら女性役を熱演しファンを驚かせた。
2005年8月には、『ファイナルファンタジーVII アドベントチルドレン』が第62回ヴェネツィア国際映画祭に出展され、クラウド・ストライフ役としてレッドカーペットを踏んだ。これは、日本人声優としてはあのベテラン声優・山寺宏一に継いで2人目の快挙である。また、2012年には、第6回声優アワード「海外ファン賞」も受賞するなど、国外でも櫻井の人気は高い。一方で、ラジオパーソナリティーとしても定評があり、どんな会話の切り返しや挙動のフォローが巧みであることから「世界一のレシーバー」の異名を持つ。軽快なトークでリスナーを楽しませている。近年の活動で注目すべきは、自身がシロクマ役で主演する『しろくまカフェ』のキャラクターソングを歌うことである。7年間歌の仕事をNGとしてた櫻井が、どんなものを披露してくれるか楽しみだ!